关键词： 抗体，单克隆； 乳腺癌； 治疗

HER2是细胞表皮生长因子（EGF）酪氨酸激酶受体家族的一员，其表达状况直接影响上皮细胞的殖、分化和存活。erb-2原癌基因的过度表达导致在细胞膜表面过度表达HER2受体而容易促进细胞增殖。已有的临床研究发现在正常乳腺组织中HER2呈低表达，约20%-30%人类乳腺癌患者伴有 HER2的过度表达[1]。HER2（+）患者在疾病进展时间、生存期、化疗有效率等方面均明显差于HER2（-）患者[2]。HER2中介的癌形成作用和在肿瘤组织中的过度表达以及它的细胞表面定位使得这个癌蛋白成为一个理想的抗肿瘤治疗靶点[3]。Herceptin是HER2蛋白的人源性单克隆抗体，它可通过作用于./*! 而发挥抗肿瘤作用。

1、Herceptin的作用机制

尽管研究资料显示Herceptin可抑制乳腺癌的生长甚至使肿瘤消退，但其介导抗肿瘤作用的机制尚未得到完全阐明。Herceptin可能通过以下几个途径抑制HER2过度表达的乳腺癌细胞生长：（1）与HER2特异性结合，阻断配体介导的细胞信号传递，影响上皮细胞生长；（2）加速HER2蛋白受体的降解；（3）通过-ADCC作用提高免疫细胞攻击和杀伤肿瘤细胞的能力，增强化疗所致的细胞毒性[4,5]；（4）下调血管皮生长因子和其它血管生长因子，抑制肿瘤血管组织的生长[6]。

2、 Herceptin对HER2过度表达的乳腺癌的作用

2.1 单药治疗

II期多国多中心临床研究H0649中[7]，用单一Herceptin治疗222例HER2过度表达的既往多程化疗失败的晚期乳腺癌患者。 Herceptin的应用方案是FDA-推荐的治疗方案，第一周4mg/kg，随后第2-10周每周2mg/kg，初次静滴时间要超过90min，当疾病进展时可提高剂量为4mg/kg，或联合其它治疗。其中8例获完全缓解，26例获部分缓解，222例患者总有效率为15%，中位缓解期9.1个月，明显优于原来化疗的5.2个月，中位生存期13个月，很少见到化疗所致的骨髓抑制、消化道反应等毒副反应。

Vogel[8]等报道Herceptin单药一线治疗114例HER2过度表达的乳腺癌患者，随机分为两组：一组采用FDA-推荐的给药方式；另一组初始剂量8mg/kg，而后4mg/kg，每周一次，两方案均能很好耐受。两剂量组在疗效上无统计学差异，总有效率为26%，推荐剂量组有效率24%，高剂量组为28%，HER2(3+)患者有效率达35%。其中病情稳定≥6个月的患者中，HER2(3+)患者的有效率达 47%，中位生存期24.4个月，而在一项关键III期. Herceptin联合用药研究中，中位生存期为25个月。因此，用Herceptin单药治疗HER2过度表达的乳腺癌患者是一个重要的新选择。

2.2 联合用药治疗

Slamon[9]等进行了III期临床试验，将496例转移性乳腺癌病人随机分为单纯化疗和化疗与Herceptin联用治疗组。未使用过蒽环类药物者给予阿霉素(6mg/m2或表阿霉素74mg/m2+环磷酰胺66mg/m2)化疗或与Herceptin联用；以前用过蒽环类药物的给予紫杉醇（175mg/m2）单用或与Herceptin联用。化疗每3周为1周期，共用6周期，Herceptin每周给药。结果显示单纯化疗组有效率32%， Herceptin+化疗组的有效率为50%，肿瘤进展时期（TTP）从4.6个月延至7.4个月，中位生存期从20.3个月延至25.1个月。单用紫杉醇组和AC组的有效率分别为17%、42%，合用Herceptin的有效率分别提高到41%56%。此研究还表明了HER2表达水平和疗效的关系， HER2(2+)时，Herceptin联用紫杉醇或AC的有效率分别为21%和40%，而在HER2（3+）时有效率分别为44%和53%[10]。
FDA已经通过Herceptin与紫杉醇联合使用作为转移性乳腺癌HER2（+）患者的一线治疗方案，并确认当乳腺癌患者前期治疗失败而HER2过度表达时，Herceptin可作为单药治疗[11]。

2.3 Herceptin与内分泌治疗

HER2高表达与淋巴结转移、分期晚呈正相关，与ER、PR呈负相关，且表达越高，预后越差。有研究表明HER2（+）病人对激素治疗如三苯氧胺，反应率很低[12]。ER（+）患者服用三苯氧胺， HER2（-）者有效率为48%，HER2（+）为20%[13]。Piccart[14]等报道HER2（+）并ER（+）的患者对内分泌治疗有效，但进展时间和生存时间少于HER2（-）患者。回顾性分析显示三苯氧胺对于HER2（+）患者有潜在的危害， 且延长三苯氧胺治疗无益。

Mary[15]等将805例HER2（+）（均由IHC证实）的患者分为Herceptin单药治疗和Herceptin联合化疗治疗，ER- /PR+者归入ER+组（50%ER+，40%ER-，10%ER状态不确定）。Herceptin单药一线治疗中，ER+和ER-的有效率分别为25% 和29%，中位生存期分别为26个月和20个月；Herceptin联合化疗治疗中，ER+和ER-的有效率分别为53%和49%，肿瘤进展时期分别为6.6个月和7.0个月，中位生存期分别为25.4个月和24.1个月。因此，尽管ER状态在内分泌治疗中是十分重要的，但它不能用于预测用Herceptin治疗的有效率。

3、 Herceptin的毒副作用

Osoba等在Herceptin II、III期临床试验过程中，应用QLO-C30表（欧洲癌症研究机构推荐）对受试乳腺癌患者进行生活质量测试，结果显示Herceptin联合化疗并未降低患者的生活质量。Herceptin的毒性反应与其它单抗相似，主要为发热、寒战、恶心、皮疹、头痛等，而没有化疗常见的严重毒性作用。从II、 III期临床试验中收集的有关安全性的资料证明了这一点[7,16]。值得关注的问题是Herceptin的心脏毒性。一项II期实验中，接受 Herceptin +AC治疗者心脏功能损害发生率26%-28%，显著高于单用AC者（6.0%-9.6%）。另一个III期研究也显示，在单用包括蒽环类药物的治疗中，心功能衰竭的发生率为6%，而在联合Herceptin治疗组中的发生率为27%。应用Herceptin出现的心脏毒性可能的解释是由于该单抗与阿霉素之间有松散的结合，可能增加了对心脏的阿霉素输送量，以及心肌损伤修复中HER2表达上调，Herceptin阻断HER2信号途径，干扰心肌细胞修复。

4、展望

Herceptin是FDA通过的第一个用于实体瘤的单抗，作为一种以癌基因为靶点的治疗方式，对HER2过度表达的乳腺癌已取得了良好的效果。目前人们正在研究为什么Herceptin不能对所有HER2过度表达乳腺癌有效。另外，由于HER2在其它癌肿中也有过度表达如胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等，探索Herceptin在这些癌肿的临床应用都是正在进行的课题。

参考文献
［1-］ Hayes DF, Thor AD. c-erbB-2 in breast cancer: Development of a clinically useful marker [J] . Semin Oncol, 2002, 29(3): 231-245
［2］ Aziz SA, Pervez S, Khan S, et al. Significance of immunohistochemical cerbB-2 product localization pattern for prognosis in human breast cancer [J] . Pathol Oncol Res, 2001, 7(3): 190-196
［3］ Pegram M, Slamon D. Biological rationale for HER2/neu (c-erbB2) as a target for monoclonal antibody therapy [J] . Semin Oncol, 2000, 27(5 Suppl 9): 13-19
［4］ Sliwkowski MX, Lofgren JA, Lewis GD, et al. Nonclinical studies addressing the mechanism of action of Trastuzumab (Herceptin) [J] . Semin Oncol, 1999, 26(4 Suppl 12): 60-70
［5］Belselga J. Clinical trial of single-agent Trastuzumab (Herceptin) [J] . Semin Oncol, 2000, 27(5 Suppl 9): 20-26
［6］ Petit AM, Rak J, Hung MC, et al. Neutralizing antibodies against epidermal growth factor and erbB-2/neu receptor tyrosine kinases down-regulate vascular endothelial growth factor production by tumor cells in vitro and in vivo: angiogenic implications for signal Transduction therapy of solid tumors [J] . Am J Pathol, 1997, 151(6): 1523-1530
［7］ Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-oveexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease [J] . J Clin Oncol, 1999, 17(9): 2639-2648
［8］ Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. First-line monotherapy in metastatic breast cancer [J] . Oncology, 2001, 61(Suppl S2): 37-42
［9］ Slamon DJ, Leyland Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 [J] . N Engl J Med, 2001, 344(11): 783-792
［10］ Slamon DJ, Leyland Jones B, Shak S, et al. Addition of Herceptin to first-line chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer markedly increae anti-cancer activity: a randomize, multinational controlled phase III trail [J] . Proc ASCO, 1998, 16: 377
［11］Baselga J. Clinical trials of Herceptin (trastuzumal) [J] . Eur J Cancer, 2001, 37(suppl 1): s18-s24
［12］Spigel DR, Burstein HJ. HER2 overexpressing metastatic breast cancer [J] . Curr Treat Options Oncol, 2002, 3(2): 163-174
［13］ 张涛. 乳腺癌预后标志物研究进展[J] . 国外医学肿瘤学分册，2002,29(3):203-206
［14］Piccart M, Lohrisch C, Di Leo A, et al. The Predictive Value of HER2 in Breast Cancer [J] . Oncology, 2001, 61(Suppl S2): 73-82
［15］ Mary G. Bolton, Melody Cobleigh, Chars Vogel, et al. Estrogen Receptor (ER) Status Does Not Predict Benefit to Trastuzumab (Herceptin): a Review of the Herceptin Clinical Trials Experience [J]. Proc ASCO, 2001, 20: 172
［16］ Norton L, Slamon D, Leyland Jones B, et al. Overall survival (OS) advantage to Herceptin (H) in HER2 overexpressing (HER2+) metastatic breast cancer (MBC) [J] . Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, 18: 127a

 作者：张凌，熊建萍（江西医学院第一附属医院肿瘤科，江西南昌 330006）